桔梗来源细胞外囊泡通过逆转免疫抑制的肿瘤微环境和调节肠道菌群治疗三阴乳腺癌

近日，中国农业科学院特产研究所特种动植物生物技术团队在 Journal of Nanobiotechnology 杂志上发表题为“Platycodon grandiflorum-derived extracellular vesicles suppress triple-negative breast cancer growth by reversing the immunosuppressive tumor microenvironment and modulating the gut microbiota” 的论文，文章主要介绍了桔梗来源的细胞外囊泡在治疗三阴乳腺癌方面的作用及机制。

第一作者：杨敏博士；通讯作者：彭英华研究员

三阴性乳腺癌（TNBC）具有高侵袭性、转移性、复发率和死亡率，严重威胁女性健康。目前化疗仍然是TNBC治疗的主要方法，但非特异性的药物分布和严重的不良反应限制了其治疗效果。此外，低肿瘤免疫原性和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的存在也阻碍了三阴性乳腺癌的免疫治疗效果。因此，寻找逆转免疫抑制性TME的方法对于增强TNBC的免疫治疗结果至关重要。来自于可食用蔬菜、水果和药用植物的细胞外囊泡，在多种肿瘤治疗中显现出优势。

在本研究中，作者通过超速离心结合蔗糖梯度离心方法首次从新鲜桔梗中提取桔梗细胞外囊泡（PGEVs），成分分析结果表明PGEVs含有丰富的蛋白质、脂质、RNA和桔梗皂苷等活性成分。PGEVs能够被肿瘤细胞有效地吸收，诱导活性氧（ROS）产生，导致肿瘤细胞增殖抑制和凋亡。通过口服和静脉注射两种给药方式评估了PGEVs的体内生物分布。结果表明PGEVs都能累积在肿瘤部位，口服给药情况下 PGEVs 可耐受酸性消化，在胃肠道中保持稳定。动物实验结果显示PGEVs给药后肿瘤组织中 CD86⁺F4/80⁺ 细胞和 CD3⁺CD8⁺ 细胞比例增加，细胞毒性因子IFN-γ和 GzmB 表达增加，PD-1表达降低，表明 PGEVs 能够促进肿瘤相关巨噬细胞向M1表型极化，增加细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）在肿瘤组织的浸润，且增强 CTLs 对肿瘤细胞的毒性，抑制肿瘤生长。此外，PGEVs还能够增加肿瘤小鼠肠道菌群的丰度及多样性，改善肠道菌群失调，发挥治疗作用。本研究为通过口服和静脉注射途径治疗TNBC的天然细胞外囊泡开发提供了新的思路。

该研究得到了吉林省自然科学基金和中国农业科学院科技创新工程的资助。

图（A）桔梗细胞外囊泡的提取过程 （B）桔梗细胞外囊泡通过口服给药和静脉注射治疗三阴乳腺癌的机制